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然而，随着韩非才能的愈发显现，此时嬴政对于他更加可亲，这一情况很快就引起了李斯心中强烈的不安 。
秦朝统一六国大业在即，如果韩非被秦王重用，那么到时候就要威胁到自己的地位 。
想到这里，李斯愈发惶恐 。
于是，在李斯的谗言之下，韩非最终被捕入狱 。这其中，因为担心夜长梦多，李斯趁着韩非被关押在狱中时，匆匆带着毒酒前来，并逼迫韩非喝下 。
韩非哪里愿意，他多次高声表示“放我见大王，我不相信大王是这样的人 。”
韩非的话，让李斯更加心惊，为了让韩非快快毙命，他几次出言刺激，最终韩非在愤恨中，将毒酒一饮而下，待到秦始皇想明白时，韩非早已魂归地府 。
对于李斯残害同门一事，知情人都对他诟病不已，而这也为他后续惨死埋下了伏笔 。

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李斯之死，或许世间真有现世报秦王政37年，此时同一六合的秦王，在第五次东巡中病死 。因为病来的太过着急，他只是命令赵高，要他撰写下，传位给扶苏，将30万大军给蒙恬，让扶苏主持国葬后登基继位，随后就一命呜呼 。
可是，秦王哪里想到，他所信任的赵高与李斯甚至他的儿子都是奸诈小人 。
赵高在秦王去世后，找到李斯他表示，
“扶苏刚毅果敢，倘若他继位后必定会任用蒙恬为相......”
这番话一下戳到了李斯心中的恐惧，他害怕扶苏即位后，真的要将自己数十年努力所得的权力覆灭，数十年前，秦始皇将他驱逐出国的历史再度在他脑中重演 。
此时，赵高不费吹灰之力，就成功拉拢了丞相李斯上自己的贼船 。
随后，李斯与赵高通奸伪造了继位圣旨，选择了最差的皇子胡亥作为继位者 。
在李斯的助纣为虐之下，秦始皇的20多个孩子相继被残忍杀害，甚至在后世人，发掘出秦朝皇子皇女的骸骨时发现，这些人的尸骨十分凌乱、甚至还有头骨与身体分离的情况 。
可是面对着种种情况，李斯并没有阻止，在他眼中此时秦始皇已死，想要保住自己当前的地位，最重要的就是顺从当前的政权 。
不过或许没有想到的事情是，帮助秦始皇统一六国，斗死各个老谋深算的朝臣的他，会有一天为了迎合胡亥这个昏庸的皇帝，居然会写出《督责之术》，来告诉胡亥，当皇帝最重要的事情就是贪图享乐，皇帝是一国之主，所以全天下的臣民要做的最重要的事情，就是要为皇帝服务，倘若不听话，就以法律对他们进行约束，以酷刑对他们进行惩罚，这样就不会有人不听从了 。

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但，胡亥本就是由赵高看着长大的，再加上他的性格多变且暴戾，在将20多个兄弟姐妹全数杀害后，胡亥与李斯的矛盾逐渐增多 。
公元207年，72岁的李斯在赵高的诬陷下被关进了大牢 。
为了让李斯屈打成招，在大牢里，狱史用蘸着盐水的鞭子与大棍将李斯打得皮开肉绽 。
此时在狱中的他不知道是否想起自己当年对韩非的种种所为，如今又落到了自己身上，在过去的数十年里，李斯不管是在扶持嬴政又或者是在帮扶胡亥之时，都有大量的百姓因他而死，如今不得善终的他，是否又落得个现世报呢？
公元前208年，李斯与被关押多时的儿子即族人被押上了刑场，看着远处的天空，白发苍苍的李斯泪流满面，他紧紧抱着儿子的头，满是后悔的说道：
“儿啊，我和你牵着黄狗，到东门外去追逐野兔的日子恐怕永远不会有了啊！”

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